最近，一项由Zivin等所开展的研究（Am J Psychiatry 2013 Jun 1;170(6):642-50）探讨了西酞普兰在高剂量（40mg/d以上）、中等剂量（21-40mg/d）及低剂量（20mg/d及以下）时患者心律不齐的发病率及死亡率。研究者得到结论：与低剂量相比，高剂量应用西酞普兰与心律不齐的发生率及患者的总体死亡率无关。事实上，高剂量甚至可以降低不良预后的发生：就未经校正的死亡率来看，服用高剂量西酞普兰的患者是服用低剂量患者的一半。基于这项发现，研究者质疑了FDA针对西酞普兰的警告，即该药剂量应避免超过40mg/d。然而，研究者所采用的研究方法并不能检测出潜在致死性心律失常的区别，并且基于下述理由，我们认为，西酞普兰的剂量不宜超过60mg/d。

    一项随机、安慰剂及活性对照、双盲、剂量递增的交叉研究（“彻头彻尾的QT研究”）清晰地阐述了西酞普兰与QT间期延长之间的剂量依赖关系。60mg/d的剂量可使QT间期延长18.5ms，40mg/d和20mg/d时，这一数字分别为12.6ms和8.5ms，而研究中所使用的活性对照莫西沙星已被证明可延长QT间期（13.4ms）。尽管针对QT间期延长的临界点仍是仁者见仁智者见智，但一旦延长超过15ms，尖端扭转型室性心律失常的发生风险即可上升。在现实状况下，药物相互作用可能放大这一效应，这一现象已在西酞普兰和匹莫齐特之间被观察到。最重要的是，即使60mg/d的剂量对于死亡率的影响很小，3期临床试验证明，60mg/d在疗效方面并不优于40mg/d。因此，FDA于2011年和2012年针对该药提出警告，不建议使用40mg/d以上剂量。

    应用大型数据库的观察性研究不能很好地鉴别药物所致的尖端扭转型室性心律失常。8项关于西沙比利和特非那定的观察性研究均没有评价心脏安全性，而事实上，这两种药均因可能造成尖端扭转型室性心律失常而在美国退市。即使在服用那些明确可以造成这种临床状况的药物时，这种心律失常也相当少见，其发生率介于1/12,000-120,000。另外，由尖端扭转型室性心律失常发展而来的致死性室性心律失常或室颤患者很少会被判定为罹患这一心律失常本身，该病多在那些存活时间够长且不存在明显代偿不全的患者中被检测出来。对于发生率如此低的事件，这种存在很多偏倚的研究方式却恰恰是研究这类少见现象的方法，正如西沙比利和特非那定的个案中那样。在瑞典的一项涉及88例尖端扭转型室性心律失常的报告中，西酞普兰被证明是造成这一现象第三常见的药物，该药为其中五例个案唯一的“嫌疑”，还有四例个案或许与该药有关。

    鉴于尖端扭转型室性心律失常在一般的案例中很难被检测到，更少的诸如任何室性心律失常或死亡率等等特异性结局（正如Zivin等所使用的）中有许多与QT间期延长无关，这一状况将会稀释QT间期延长所致尖端扭转型室性心律失常或心源性猝死，使研究结果倾向于空白。如果由于服用高剂量西酞普兰所致的尖端扭转型室性心律失常发病率升高1/12000，这一数字仅与Zivin等所记录的2519名猝死患者（其中832名为心源性）中的10人有关，这一区别小到难以检测。

    西酞普兰于1998年被批准。对于老年人，该药的推荐剂量为20mg/d，原因在于与年轻人相比，老年人的血药浓度更高，半衰期也更长。这种针对药物剂量的关注可能导致医生针对老年人及病弱群体开具更低的剂量（渠道偏倚）。事实上，Zivin 等发现，“老年人与共病患者服用较低剂量的西酞普兰和舍曲林。”尽管研究者试图控制共病因素对研究所造成的影响，他们所使用的共病预测因素过于笼统，不足以解释高剂量组与低剂量组在预后方面的巨大差异。尽管开具处方的惯例或许在一定程度上降低了造成室性心律失常的风险，但选择性开具药物的方式同样暗示研究中的亚组不具有可比性。与低剂量相比，高剂量舍曲林同样可以减少不良预后的发生，这一发现也可以说明这一点。

    临床试验数据、病例报告及动物研究均明确提供了西酞普兰造成剂量依赖QT间期延长的证据。60mg/d西酞普兰所造成的近20ms（18.5ms）的延长须引起关注，尤其是在这一剂量并不比40mg/d有效的基础上。Zivin等的研究并不能减轻针对FDA相关警告的关注。